研究蛋白質(zhì)組學(xué)

基因是遺傳信息的源頭，而功能蛋白是人體功能的執(zhí)行體。同時(shí)，蛋白質(zhì)的表現(xiàn)也是多樣的、動(dòng)態(tài)的。所以，傳統(tǒng)的對(duì)單個(gè)蛋白的研究，已經(jīng)不能滿(mǎn)足后基因組時(shí)代的要求。蛋白質(zhì)組學(xué)研究是一門(mén)對(duì)一個(gè)生物或者一個(gè)細(xì)胞在特定的生理或病理狀態(tài)下表達(dá)的所有蛋白質(zhì)的特征、數(shù)量和功能進(jìn)行研究的科學(xué)。在日前召開(kāi)的第9屆亞洲兒科腎臟病大會(huì)、第11屆全國(guó)兒科腎臟病大會(huì)上，北京協(xié)和醫(yī)院兒科專(zhuān)家魏珉教授對(duì)當(dāng)前有關(guān)腎-病的蛋白質(zhì)組學(xué)研究進(jìn)行了綜述，并指出，運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)的zui-新進(jìn)展可進(jìn)一步探明腎-病的生理功能和發(fā)病機(jī)制，從而有助于對(duì)該病的治療。

■有助于弄清腎-病的發(fā)病機(jī)制

在腎-病蛋白質(zhì)組學(xué)的研究中，有學(xué)者通過(guò)鉗夾造成動(dòng)物單個(gè)入球小動(dòng)脈狹窄，經(jīng)過(guò)質(zhì)譜等分析后發(fā)現(xiàn)，其有14種蛋白的表達(dá)與正常組有差異。在糖尿病腎-病的分子學(xué)機(jī)制研究中，有學(xué)者通過(guò)糖尿病動(dòng)物模型，對(duì)其蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)有30種蛋白表達(dá)與正常組是不同的，其中有19種在糖尿病中有變化，如彈力酶的抑制表達(dá)增加，而彈力酶的表達(dá)下降。

在腎小球疾病方面，目前蛋白質(zhì)組學(xué)研究證實(shí)了人們對(duì)于血漿中持續(xù)循環(huán)的某些因子可能損傷了腎小球的濾過(guò)屏障，從而導(dǎo)致腎小球疾病的推測(cè)。并從很多的血清蛋白中，發(fā)現(xiàn)有10個(gè)因子可能與蛋白尿的發(fā)生有關(guān)。另有學(xué)者研究了糖尿病腎-病、腎小球疾病和狼瘡性腎-病在尿中的標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)這3種腎-病都有各自的尿蛋白表達(dá)譜，是可以將其區(qū)分的。其中一些蛋白如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等的表達(dá)明顯增加，而激肽原（血漿α2球蛋白）等蛋白的表達(dá)明顯減少。人們已經(jīng)知道，激肽原是緩激肽（BK）的引物，而緩激肽在腎臟疾病中起重要作用：腎臟中緩激肽與血管舒緩素的套結(jié)，就會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性的高血壓。

還有一些學(xué)者應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法進(jìn)行了腎毒性研究，發(fā)現(xiàn)鉛中毒后腎臟皮質(zhì)的76個(gè)蛋白中有13個(gè)蛋白發(fā)生改變。這種方法可應(yīng)用于放射性對(duì)比劑誘導(dǎo)的腎損傷的診斷。在環(huán)孢素A造成的腎損傷中，有兩個(gè)蛋白的表達(dá)減少：一個(gè)是鈣結(jié)合蛋白；另一個(gè)是一種拮抗蛋白。在慶大霉素造成的腎損害中，至少有20種蛋白發(fā)生了改變，這些改變涉及到糖原易生，細(xì)胞壓力反應(yīng)，脂肪肝內(nèi)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)等。這說(shuō)明，慶大霉素造成的腎損害使能量產(chǎn)生等都受到了影響。

魏珉教授指出，上述研究表明，蛋白質(zhì)組學(xué)在腎-病的研究中是一個(gè)非常有用的工具，而表達(dá)蛋白質(zhì)組學(xué)是整個(gè)功能蛋白質(zhì)組學(xué)的重要組成部分，將兩者結(jié)合，可以使人們更好地了解腎臟功能及腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制和病理生理，從而發(fā)現(xiàn)新的治療靶標(biāo)和新的藥物。此外，由于蛋白質(zhì)組學(xué)具有無(wú)創(chuàng)性和高通量，因此在臨床疾病的診斷上，也有著十分誘人的前景。

在膀胱鱗狀細(xì)胞癌的蛋白質(zhì)組學(xué)研究中，有學(xué)者鑒定出124種多肽的表達(dá)，其中有的蛋白僅在鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移癌中不表達(dá)，因此使其成為非常有意義的鱗狀細(xì)胞癌的標(biāo)志。

■有助于加深對(duì)腎臟生理功能的認(rèn)識(shí)

魏珉教授介紹，有學(xué)者對(duì)腎臟的基質(zhì)和髓質(zhì)蛋白進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)它們之間是有差異的，如基質(zhì)有1005種蛋白表達(dá)，而髓質(zhì)有885種蛋白表達(dá)。人們相信，隨著對(duì)全部皮質(zhì)、髓質(zhì)蛋白終鑒定的完成，會(huì)對(duì)其生理功能有更深一步的認(rèn)識(shí)。

對(duì)于腎臟不同部位的蛋白，也有許多人進(jìn)行了研究。如有人對(duì)紅細(xì)胞蛋白質(zhì)組進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，它有106種蛋白表達(dá)，其中有88種是特異性蛋白。魏珉教授認(rèn)為，對(duì)腎臟某一個(gè)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)信息進(jìn)行了解是非常重要的，也是非常必要的，因?yàn)樗鼘?duì)了解這一結(jié)構(gòu)的功能非常有幫助。

對(duì)尿蛋白質(zhì)的研究，也是腎臟病蛋白質(zhì)組學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。目前該領(lǐng)域已經(jīng)建立了正常人尿蛋白質(zhì)的圖譜，并鑒定出包括轉(zhuǎn)移因子、黏附因子、補(bǔ)體等等蛋白。同時(shí)，有學(xué)者在將尿蛋白質(zhì)研究應(yīng)用于臨床時(shí)發(fā)現(xiàn)，女性初段尿與中段尿的蛋白質(zhì)圖譜是不同的。還有的學(xué)者研究了不同的刺激和不同的生理?xiàng)l件下，腎臟蛋白和尿蛋白排出的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在急性大負(fù)荷時(shí)，有一些蛋白的排出是減少的，有一些蛋白的排出是增加的——這使得人們要重新思考腎臟調(diào)節(jié)鈉的生理學(xué)機(jī)制。